Ocena dowodów dotyczących stosowania paracetamolu i zaburzeń neurorozwojowych z wykorzystaniem metodologii przewodnika nawigacyjnego
Witam Wszystkich w nowym wpisie. Trochę mnie sprowokowano do poszukiwań na temat szczepionek. Wstawię za chwilę fragment z jednego artykułu, który rzuci światło na drugą stronę medalu, o której nie wspominają mainstreamowe media. Osoby, które mają zamknięte umysły proszę o opuszczenie tego wpisu.
Edit: Artykuł dotyczy mimo to szkodliwości paracetamolu dla embrionu w trakcie ciąży, jeśli kobieta w tym czasie przyjmie omawiany lek.
❠Tło
Paracetamol jest najczęściej stosowanym bez recepty lekiem przeciwbólowym i przeciwgorączkowym przyjmowanym w czasie ciąży. Ponad 50% kobiet w ciąży na całym świecie stosuje paracetamol. Liczne, dobrze zaprojektowane badania wskazują, że u dzieci matek narażonych na działanie paracetamolu zdiagnozowano zaburzenia neurorozwojowe (NDD), w tym zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD) i zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), częściej niż u dzieci matek w ciąży, które nie przyjmowały paracetamolu.
Metody
Zastosowaliśmy metodologię Przewodnika Nawigacyjnego do literatury naukowej, aby kompleksowo i obiektywnie zbadać związek między prenatalną ekspozycją na paracetamol a występowaniem nieregularnych krwawień (NDD) i powiązanymi objawami u potomstwa. Przeprowadziliśmy systematyczne przeszukanie bazy PubMed do 25 lutego 2025 roku, stosując predefiniowane kryteria włączenia i oceniając badania na podstawie ryzyka błędu systematycznego i siły dowodów. Ze względu na znaczną heterogeniczność zdecydowaliśmy się na syntezę jakościową, zgodną z naciskiem Przewodnika Nawigacyjnego na dowody dotyczące zdrowia środowiskowego.
Wyniki
Zidentyfikowaliśmy 46 badań do włączenia do naszej analizy. Spośród nich 27 badań wykazało pozytywne powiązania (istotny związek z zaburzeniami rozwoju psychicznego), 9 wykazało brak powiązań (brak istotnego związku), a 4 wskazały na negatywne powiązania (działanie ochronne). Badania wyższej jakości z większym prawdopodobieństwem wykazywały pozytywne powiązania. Ogólnie rzecz biorąc, większość badań wykazała pozytywne powiązania między prenatalnym stosowaniem acetaminofenu a występowaniem ADHD, ASD lub zaburzeń rozwoju psychicznego u potomstwa, a oceny ryzyka błędu systematycznego i siły dowodów posłużyły do ogólnej syntezy.
Wnioski
Nasze analizy z wykorzystaniem Przewodnika Nawigacyjnego potwierdzają zatem dowody potwierdzające związek między ekspozycją na paracetamol w czasie ciąży a zwiększoną częstością występowania niepłodnych zaburzeń rozwojowych. Należy podjąć odpowiednie i natychmiastowe kroki, aby zalecić kobietom w ciąży ograniczenie stosowania paracetamolu w celu ochrony rozwoju neurologicznego ich potomstwa.
Raporty z recenzji eksperckich
Tło
Ciąża to krytyczny okres — etapy embrionalny i płodowy to czasy szybkich i sekwencyjnych zmian fizjologicznych i rozwojowych. Rozwijający się mózg jest szczególnie podatny na ekspozycje środowiskowe ze względu na niepełny rozwój bariery krew-mózg oraz trwający wzrost, różnicowanie i przycinanie neuronów przez całe wczesne dzieciństwo. Złożona i ściśle regulowana natura rozwoju mózgu w łonie matki oznacza, że nawet niewielkie lub tymczasowe zakłócenia tego procesu mogą mieć znaczące i długotrwałe skutki dla rozwijającego się mózgu. Zatem wczesne narażenie na substancje chemiczne, toksyny, środki farmakologiczne i inne czynniki zewnętrzne może zmienić normalny rozwój neurologiczny i mieć długotrwałe skutki, w tym zaburzenia neurorozwojowe (NDD) [ 1 ].
NDD opisują kategorię stanów wynikających z odchyleń w normalnym rozwoju mózgu, skutkujących szeroką gamą objawów, które mogą obejmować trudności w takich obszarach jak uczenie się, umiejętności społeczne i motoryczne, uwaga, poznawanie, emocje i zachowanie. Podczas gdy przyczyny NDD często mają swoje korzenie w ciąży [ 2 ], zaburzenia te zwykle ujawniają się i są diagnozowane w dzieciństwie, kiedy można ocenić funkcję mózgu dziecka odpowiednią dla danego etapu rozwoju. NDD obejmują zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD) i zespół deficytu uwagi i nadpobudliwości ruchowej (ADHD). ASD wpływa na komunikację i interakcje społeczne; ADHD wpływa na uwagę i zachowanie, a dotknięte nimi dzieci wykazują nadpobudliwość i impulsywność. Różne NDD często mają wspólną/nakładającą się symptomatologię, a także wspólne ścieżki biologiczne lub przyczyny, w tym ekspozycję na toksyny w krytycznych oknach rozwojowych [ 3 ] lub przyczyny genetyczne [ 4 ]. Szereg czynników środowiskowych prenatalnych i wczesnego życia — w tym między innymi stosowanie leków — pozostaje przedmiotem badań jako potencjalne czynniki przyczyniające się. Jednakże trendy czasowe na poziomie populacji, na które mogą wpływać ulepszone narzędzia diagnostyczne i wzrost świadomości, nie pozwalają na ustalenie związku przyczynowo-skutkowego dla żadnego pojedynczego narażenia, takiego jak acetaminofen, i mogą zwiększać ryzyko wystąpienia błędu ekologicznego [ 5 ]. Dlatego też niniejszy przegląd, wykorzystujący metodologię Przewodnika nawigacyjnego, koncentruje się na dowodach na poziomie indywidualnym łączących prenatalne stosowanie acetaminofenu z wynikami neurorozwojowymi.
Acetaminofen (znany również jako paracetamol) jest obecnie uważany za jedyny lek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy wskazany do stosowania w czasie ciąży ze względu na ryzyko poronienia lub wad wrodzonych związane z innymi powszechnie stosowanymi lekami przeciwbólowymi [ 6 ]. W rzeczywistości stowarzyszenia takie jak American College of Obstetricians and Gynecology zapewniły pacjentki, że acetaminofen jest bezpieczny do stosowania w czasie ciąży [ 7 ]. W ten sposób acetaminofen stał się lekiem pierwszego rzutu w przypadku gorączki i bólu w czasie ciąży. Szacuje się, że > 60% kobiet stosuje acetaminofen w czasie ciąży w przypadku bólów głowy i innych dolegliwości bólowych lub gorączki, przy czym ~ 20% kobiet w ciąży stosuje acetaminofen przez > 20 dni [ 8 ].
Poprzednie systematyczne przeglądy i metaanalizy [ 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 ] badały związek między prenatalną ekspozycją na acetaminofen a zaburzeniami neurorozwojowymi (NDD). Mimo to metodologia Przewodnika Nawigacyjnego oferuje rygorystyczne, przejrzyste ramy przeznaczone do badań obserwacyjnych. Dlatego też tutaj zastosowaliśmy Przewodnik Nawigacyjny do analizy dostępnej literatury naukowej, aby kompleksowo ocenić wpływ prenatalnego stosowania acetaminofenu na rozwijający się mózg, a w szczególności ustalić, czy prenatalne stosowanie acetaminofenu powoduje NDD, w tym ADHD, ASD i inne objawy zgodne z tymi zaburzeniami u dzieci. Przewodnik Nawigacyjny wymaga systematycznej oceny i przeglądu każdego zidentyfikowanego badania pod kątem stronniczości, siły dowodów i jakości badania. Dlatego uważamy, że zastosowanie Przewodnika Nawigacyjnego było właściwe, aby systematyczny i obiektywny przegląd literatury na temat prenatalnego stosowania acetaminofenu i rozwoju NDD.
Metody
Wybór studiów
Przeprowadziliśmy systematyczne przeszukanie literatury w PubMed w dniach 2–25 lutego 2025 r. w celu zidentyfikowania oryginalnych artykułów na temat związku między ADHD/ASD/NDD a prenatalną ekspozycją na acetaminofen, w tym badań obserwacyjnych i metaanaliz. PubMed został wybrany jako podstawowa baza danych ze względu na kompleksowe pokrycie literatury biomedycznej i zdrowia środowiskowego, co jest zgodne z naciskiem badania na prenatalną ekspozycję na acetaminofen i zaburzenia neurorozwojowe. Aby zapewnić kompletność, przeprowadzono uzupełniające przeszukiwania w ISI Web of Science i Google Scholar przy użyciu identycznych strategii słów kluczowych (np. „ADHD I acetaminofen”). Potwierdziły one uwzględnienie wszystkich istotnych badań, bez zidentyfikowania dodatkowych kwalifikujących się badań poza tymi zarejestrowanymi w PubMed. Aby ukierunkować wybór badań, zdefiniowaliśmy pytanie badawcze, korzystając z ram Populacja, Ekspozycja, Komparator, Wynik—PECO: Populacja: potomstwo kobiet w ciąży oceniane pod kątem wyników neurorozwojowych; Ekspozycja: prenatalna ekspozycja na acetaminofen (paracetamol), mierzona na podstawie samooceny matki, biomarkerów lub dokumentacji medycznej; Porównanie: potomstwo kobiet w ciąży nienarażonych na acetaminofen lub narażonych na alternatywne leki przeciwbólowe; Wynik: zaburzenia neurorozwojowe, w tym ADHD, ASD lub objawy pokrewne, zdiagnozowane lub ocenione w dzieciństwie. Kwalifikujące się badania to oryginalne badania obserwacyjne (np. kohortowe, przypadek–kontrola) opublikowane w recenzowanych czasopismach, koncentrujące się na prenatalnej ekspozycji na acetaminofen i wynikach NDD. Wykluczyliśmy badania dotyczące ekspozycji postnatalnej, badania inne niż na ludziach (in vitro lub na zwierzętach) z analizy pierwotnej oraz duplikaty lub badania nieoryginalne (np. przeglądy, artykuły redakcyjne). Aby uniknąć powielania dowodów, wykluczyliśmy badania prezentujące wyniki z tej samej kohorty lub zestawu danych. W przypadku wielu artykułów wykorzystujących te same dane, recenzenci wybierali badanie z największą próbą, najpełniejszym raportowaniem danych dotyczących ekspozycji i wyników oraz/lub najwyższą jakością metodologiczną, w oparciu o ocenę ryzyka błędu systematycznego zawartą w Przewodniku Nawigacyjnym. Gwarantowało to uwzględnienie jedynie najbardziej rzetelnych i reprezentatywnych badań z każdego zestawu danych. Tytuły i streszczenia pobrane z bazy PubMed były niezależnie sprawdzane przez dwóch autorów w celu oceny kwalifikowalności na podstawie predefiniowanych kryteriów. Spory rozstrzygano w drodze dyskusji; w przypadku braku rozstrzygnięcia, trzeci recenzent rozstrzygał, aby zapewnić konsensus. Czwarty recenzent aktualizował metodologię, weryfikował wybór badań i potwierdzał dokładność wyników, zgodnie ze strukturalną strukturą oceny zawartą w Przewodniku Nawigacyjnym.
Paracetamol i ADHD
Użyliśmy terminu wyszukiwania „ADHD AND acetaminofen”. Użycie dodatkowych terminów wyszukiwania, takich jak „zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi”, „paracetamol” lub „Tylenol”, nie przyniosło żadnych dodatkowych wyników. Zidentyfikowano łącznie 96 artykułów (wstępne przeszukiwanie PUBMED dało 94 artykuły, a dwa dodatkowe artykuły zidentyfikowano podczas przeglądania wyszukiwania PUBMED[ 16 ] i podczas potwierdzania w Google Scholar[ 17 ]. Wykluczenie artykułów niezwiązanych z ADHD i prenatalną ekspozycją na acetaminofen dało 70 istotnych artykułów: 6 badań in vitro lub na zwierzętach, 18 oryginalnych (w sumie 20 z osobną analizą kohort rodzeństwa) niepowielających badań na ludziach, 4 metaanalizy, 28 przeglądów lub badań powielających lub rozwijających wcześniej opublikowane oryginalne badania na ludziach oraz 14 artykułów redakcyjnych lub komentarzy (ryc. 1 , po lewej).❞
Rysunek 1
❠Paracetamol i ASD
Użyliśmy terminu wyszukiwania „(zaburzenia ze spektrum autyzmu LUB autyzm LUB ASD) I acetaminofen”. Użycie dodatkowych terminów wyszukiwania, takich jak „paracetamol” lub „Tylenol”, nie zwróciło żadnych dodatkowych wyników. Początkowe wyszukiwanie przyniosło 114 artykułów. Wykluczenie artykułów niezwiązanych z ASD i prenatalną ekspozycją na acetaminofen przyniosło 63 istotne artykuły: 13 badań in vitro lub na zwierzętach, 7 oryginalnych, niepowielających badań na ludziach (8 z osobną analizą kohorty rodzeństwa), 1 metaanalizę, 30 przeglądów lub badań powielających lub rozwijających wcześniej opublikowane oryginalne badania na ludziach oraz 12 artykułów redakcyjnych lub komentarzy (ryc. 1 , środek).
Paracetamol i inne deficyty/zaburzenia rozwoju neurologicznego
Użyliśmy terminu wyszukiwania „(neurorozwój LUB zaburzenie neurorozwojowe LUB rozwój mózgu) OR acetaminofen”. Użycie dodatkowych terminów wyszukiwania, takich jak „paracetamol” lub „Tylenol”, nie zwróciło żadnych dodatkowych wyników. Początkowe wyszukiwanie dało 308 artykułów. Aby uniknąć nakładania się z innymi wyszukiwaniami, wykluczono artykuły dotyczące ADHD lub ASD. Wykluczenie artykułów niezwiązanych z neurorozwojem i prenatalnym acetaminofenem dało 69 odpowiednich artykułów: 24 badania in vitro lub na zwierzętach, 17 oryginalnych badań na ludziach (18 z osobną analizą kohorty rodzeństwa), 17 przeglądów i 11 artykułów redakcyjnych lub komentarzy (ryc. 1 , po prawej).
Kryteria wykluczenia
Po zidentyfikowaniu odpowiednich badań za pomocą powyższych kryteriów wyszukiwania wykluczyliśmy badania, które przedstawiały wyniki oparte na tych samych danych i zostały opublikowane w dwóch różnych czasopismach z niewielkimi różnicami.
Ekstrakcja danych i ocena jakości
Do ekstrakcji i oceny danych ze zidentyfikowanych badań zastosowaliśmy standardową metodologię Przewodnika Nawigacyjnego, uwzględniając rok publikacji, projekt badania, liczbę przypadków, liczbę grup kontrolnych (w przypadku badań typu przypadek–kontrola), całkowitą wielkość próby (w przypadku badań kohortowych), typ populacji, kraj, szacunki ryzyka, przedziały ufności oraz rodzaj NDD. Wskazaliśmy również, czy oceniano relacje między ekspozycją a reakcją, a także zastosowaną metodę oraz wynikające z niej szacunki efektu i 95% przedziały ufności (CI). Po ekstrakcji danych, artykuły zostały ocenione i zsyntetyzowane w celu zidentyfikowania wzorców, tematów i trendów w różnych badaniach.
Podsumowanie ocen
Do oceny badań na podstawie kilku wskaźników wykorzystaliśmy metodologię Przewodnika Nawigacyjnego. Ryzyko błędu systematycznego w każdym badaniu oceniano za pomocą podejścia GRADE, aby ocenić cechy badania, które mogą wprowadzać błędy systematyczne w skali lub kierunku wyników. Oceniliśmy każde badanie pod kątem ryzyka błędu systematycznego, w tym rekrutacji/selekcji uczestników, zaślepienia w trakcie badania, metod oceny narażenia, metod oceny wyników, metod radzenia sobie z niekompletnymi danymi, selektywnego raportowania wyników i konfliktu interesów. Każde badanie uszeregowaliśmy według każdego parametru: 1 wskazywało na niskie ryzyko błędu systematycznego, 2 wskazywało prawdopodobnie niskie ryzyko błędu systematycznego, 3 wskazywało prawdopodobnie wysokie ryzyko błędu systematycznego, a 4 wskazywało na wysokie ryzyko błędu systematycznego. Obliczyliśmy średni wynik błędu systematycznego dla każdego badania. W domenie „zaślepienia w trakcie badania” badania obserwacyjne oceniano jako badania o wysokim ryzyku błędu systematycznego (wynik 4), gdy znajomość wyniku mogła wpłynąć na raportowanie narażenia. Na przykład, badania retrospektywne oparte na samoocenach matek dotyczących stosowania paracetamolu, zebranych po rozpoznaniu u dziecka zaburzeń neurorozwojowych, zostały ocenione jako obarczone wysokim ryzykiem błędu pamięciowego. Badania prospektywne lub oceny oparte na biomarkerach złagodziły ten błąd w badaniach wyższej jakości.
Odchylenia od punktacji – takie jak niespójności w metodologii badań, niekompletne raportowanie danych lub trudności w stosowaniu kryteriów błędu systematycznego – były rozpatrywane w ramach ustrukturyzowanego procesu. Na etapie selekcji badań i ekstrakcji danych, badania były selekcjonowane według tytułu, streszczenia i pełnego tekstu; dwóch recenzentów (AB i DP) niezależnie przypisywało punkty każdej kategorii w Przewodniku Nawigacyjnym. Wszelkie odchylenia, takie jak badania o nietypowych projektach lub potencjalne błędy systematyczne, były oznaczane do dalszej oceny. Aby uwzględnić te odchylenia, przeprowadziliśmy analizy wrażliwości, aby ocenić ich wpływ na ogólne wyniki. W szczególności przeprowadziliśmy dwie analizy: (1) wykluczenie badań o najniższej punktacji w celu oceny ich wpływu na wyniki oraz (2) ponowne ważenie domen zakłócających w celu wyeliminowania potencjalnego przeszacowania lub niedoszacowania błędu systematycznego.
W ramach oceny ryzyka błędu systematycznego w Przewodniku Nawigacyjnym systematycznie oceniano czynniki zakłócające, w tym czynniki zakłócające ze względu na wskazania. Badania oceniono jako o wyższym ryzyku błędu systematycznego (wynik 3 lub 4), jeśli brakowało w nich uwzględnienia kluczowych czynników zakłócających, takich jak wiek matki, przewlekła choroba, status społeczno-ekonomiczny, palenie tytoniu, spożywanie alkoholu lub wskazania kliniczne do stosowania paracetamolu (np. gorączka lub infekcja). Oceniliśmy również, czy w badaniach wykorzystano analizy wrażliwości, ujemną ekspozycję kontrolną lub dopasowanie wyników skłonności do uwzględnienia czynników zakłócających ze względu na wskazania, uwzględniając te oceny w ogólnym wyniku ryzyka błędu systematycznego dla każdego badania.
Przewodnik nawigacyjny może również mieć dodatkowe ograniczenia, w tym numeryczną skalę ryzyka błędu systematycznego. Przypisanie równej wagi każdej domenie może sugerować nieuzasadnioną precyzję i może nie pozwalać na odróżnienie badań z drobnymi niedociągnięciami od tych z poważnymi zagrożeniami, szczególnie gdy błąd klasyfikacji czynników zakłócających i narażenia na błąd wpływają w przeciwnych kierunkach. Na przykład, w naszej analizie, błąd klasyfikacji czynników zakłócających i narażenia na błąd może powodować odchylenia w przeciwnych kierunkach, jednak równe ważenie domen może niewystarczająco odróżnić badań z drobnymi wadami metodologicznymi od badań z istotnymi zagrożeniami dla trafności. Ponadto nadal nie ma konsensusu co do optymalnego zestawu domen dla badań obserwacyjnych z udziałem ludzi, ani co do sposobu oceny wyborów analitycznych (np. strategii modelowania) jako odrębnego źródła błędu. Aby częściowo rozwiązać ten problem, przeprowadziliśmy analizy wrażliwości, w tym usunięcie badań o najniższej punktacji i dwukrotne ponowne ważenie domen zakłócających, co ułatwia interpretację wyników. Wreszcie, domyślna klasyfikacja dowodów obserwacyjnych w Przewodniku Nawigacyjnym jako „umiarkowanej” jakości może zaburzać ostateczne oceny pewności, szczególnie w przypadku integracji zróżnicowanych projektów badawczych. Aby złagodzić te ograniczenia, zastosowaliśmy model triangulacji, integrując wyniki z wielu typów badań w celu wzmocnienia wnioskowania przyczynowego.
Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi wnioskowania przyczynowego w epidemiologii środowiskowej [ 18 ], nasze ustalenia osadziliśmy w ramach triangulacji: gdy odrębne projekty badawcze, obarczone różnymi, idealnie przeciwstawnymi błędami, osiągają spójne wyniki, wnioskowanie przyczynowe ulega wzmocnieniu. Nasza analiza integruje (i) prospektywne kohorty podatne na resztkowe czynniki zakłócające, ale o silnej temporalności, (ii) badania oparte na biomarkerach z niskim błędem przypominania danych, ale z możliwą błędną klasyfikacją dawki oraz (iii) modele eksperymentalne w dużej mierze wolne od czynników zakłócających, ale o ograniczonej trafności zewnętrznej. Zbieżność tych niezależnych źródeł danych zwiększa pewność, że obserwowane powiązania nie są sztuczne.
Chociaż metaanaliza mogłaby zapewnić syntezę ilościową, zrezygnowaliśmy z niej ze względu na znaczną heterogeniczność w ocenie narażenia, miarach wyników i korektach czynników zakłócających w ocenianych badaniach. Ta zmienność, w połączeniu z nieporównywalnymi szacunkami efektów, groziła uzyskaniem błędnych wyników zbiorczych. Zamiast tego, jakościowa synteza metodologii Navigation Guide, poparta punktacją ryzyka błędu i triangulacją dowodów, została uznana za bardziej odpowiednią do oceny związku między prenatalną ekspozycją na acetaminofen a nieregularnymi powikłaniami poporodowymi.
Wyniki
Przepływ pracy przewodnika nawigacyjnego
Aby zapewnić rygor i przejrzystość w stosowaniu metodologii Przewodnika Nawigacyjnego, najpierw zdefiniowaliśmy konkretne, możliwe do odpowiedzi pytanie: Czy narażenie na paracetamol w czasie ciąży wiąże się z ADHD, ASD lub innymi zaburzeniami neurorozwojowymi u potomstwa? Następnie przeprowadziliśmy kompleksowy przegląd literatury w celu zidentyfikowania odpowiednich badań, stosując wstępnie zdefiniowane kryteria włączenia i wykluczenia, aby zapewnić spójność. Następnie krytycznie oceniliśmy zidentyfikowane badania pod kątem jakości i potencjalnych błędów, w tym czynników zakłócających (np. wskazania matczyne, stosowanie substancji psychoaktywnych, wiek i płeć dziecka, wiek matki w chwili porodu, rasa/pochodzenie etniczne matki, poziom wykształcenia matki, stan cywilny, stres w ciąży, palenie tytoniu przed lub w trakcie ciąży, spożywanie alkoholu przed lub w trakcie ciąży, matka, wskaźnik masy ciała, liczba porodów, karmienie piersią, kiedykolwiek zażywanie narkotyków, gorączka u matki w czasie ciąży, rodzaj porodu, poród przedwczesny i masa urodzeniowa itp.), aby określić ich wiarygodność. Po zintegrowaniu wyników z poszczególnych badań, rozważyliśmy siłę i spójność dowodów w różnych projektach badawczych. Na koniec oceniliśmy zbiór dowodów na podstawie czynników takich jak jakość badania, spójność i bezpośredniość, stosując podejście strukturalne. Ocena ryzyka błędu systematycznego w Przewodniku nawigacyjnym obejmowała ocenę czynników zakłócających (np. wiek matki, status społeczno-ekonomiczny). Niektóre z nich mogą być również potencjalnymi mediatorami zależności (np. rodzaj porodu, poród przedwczesny, masa urodzeniowa) [ 18 ] na wyniki neurorozwojowe. Jednak złożoność tych zależności wymaga dodatkowych dowodów i wykracza poza obecną analizę. Ten systematyczny proces jest zgodny z ramami Przewodnika nawigacyjnego dotyczącymi syntezy badań nad zdrowiem środowiskowym.
Przegląd wyników wyszukiwania
Przeszukanie literatury i zastosowanie kryteriów włączenia/wykluczenia badań pozwoliło na uwzględnienie w tej analizie łącznie 46 badań, z uwzględnieniem czterech oddzielnych analiz badań kontrolowanych przez rodzeństwo. W rezultacie otrzymano: 20 badań dotyczących prenatalnego stosowania paracetamolu i ADHD, 8 badań dotyczących prenatalnego stosowania paracetamolu i ASD oraz 18 badań dotyczących prenatalnego stosowania paracetamolu i innych niepełnosprawności intelektualnych (NDD). Przeszukanie zidentyfikowało badania, w których stwierdzono statystycznie istotny wzrost ryzyka wystąpienia niepełnosprawności intelektualnych (NDD), takich jak ADHD i ASD, w wyniku prenatalnej ekspozycji na paracetamol, a także mniejszą liczbę badań, w których nie stwierdzono takiego związku.
Charakterystyka badania
Charakterystykę badania przedstawiono w Tabeli 1 (ADHD) [ 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 ], Tabeli 2 (ASD) [ 21 ] i Tabeli 3 (inne NDD) [ 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 ]. Projekty badań obejmowały prospektywne badania kohortowe ( n = 19), gdzie narażenie rejestrowano w czasie rzeczywistym, oraz retrospektywne lub historyczne badania kohortowe ( n = 15), gdzie dane zbierano retrospektywnie lub z istniejących kohort; rozróżnienie to uwzględniono w ocenie ryzyka błędu; badania typu „przypadek–kontrola” ( n = 2) oraz trzy badania kohortowe kontrolowane przez rodzeństwo ( n = 3). Rozmiary próby wahały się od N = 118 uczestników do N = 105 208 uczestników.
Tabela 1 Charakterystyka badań dotyczących stosowania paracetamolu w okresie prenatalnym i zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD)
Pełnowymiarowy stół
Tabela 2 Charakterystyka badań dotyczących stosowania paracetamolu w okresie prenatalnym i zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD)
Pełnowymiarowy stół
Tabela 3. Charakterystyka badań nad stosowaniem paracetamolu w okresie prenatalnym i innymi zaburzeniami neurorozwojowymi (NDD)
Pełnowymiarowy stół
Ocena jakości
Większość przeglądanych badań wykazała solidne projekty i metody badawcze, duże rozmiary próby (> 500 uczestników) [ 52 ] i kontrolowane pod kątem potencjalnych źródeł błędów i czynników zakłócających. Badania uznane za niskiej jakości [ 36 ] nie zostały uwzględnione w przeglądzie systematycznym. Aby zwiększyć przejrzystość, Tabele 4–9 zawierają szczegółowe oceny ryzyka błędów (Tabele 4 , 6 , 8 ), siły dowodów i opinii ekspertów dla 46 badań. Oceny ryzyka błędów, oparte na domenach takich jak czynniki zakłócające i narażenie, wyniosły średnio 0,33–0,85 (np. ADHD: 0,85). Przykłady o wysokim wyniku obejmują Bornehag i in. [ 47 ] , z wynikiem 0,63 ze względu na silną kontrolę czynników zakłócających, podczas gdy Ahlqvist i in. [ 33 ] uzyskali wynik 0,85 ze względu na ograniczenia narażenia. Siła dowodów (np. 0,75) i wyniki ekspertów były różne: Baker i in. [ 17 ] uzyskali 1,17 w przypadku zależności dawka–odpowiedź, a Ahlqvist i in. 0 w przypadku niewielkich efektów, co odzwierciedlało rygorystyczność projektu i analizy.
Tabela 4 Ocena błędu systematycznego badań nad stosowaniem paracetamolu w okresie prenatalnym i zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD)
Pełnowymiarowy stół
Oceniono 46 badań pod kątem ich powiązań z zaburzeniami neurorozwojowymi. W przypadku ADHD, spośród 20 badań, 14 wykazało dodatnie powiązania, 3 wykazały brak powiązań, 1 wskazało na odwrotny związek, a 2 przyniosło mieszane wyniki. W przypadku ASD, spośród 8 badań, 5 wykazało dodatnie powiązania, 2 wykazały brak powiązań, a 1 dało mieszane wyniki. W przypadku innych zaburzeń neurorozwojowych, spośród 18 badań, 6 wykazało dodatnie powiązania, 4 wskazały na odwrotne powiązania, 2 wykazały brak powiązań, a 6 przyniosło mieszane wyniki. Kategorie te, opracowane na podstawie modelu siły dowodów opracowanego przez Przewodnik Nawigacyjny, podkreślają zmienność wyników i łagodzą błąd potwierdzenia poprzez uwzględnienie wszystkich typów wyników.
ADHD
Oceniliśmy jakość 20 badań dotyczących związku między prenatalnym stosowaniem acetaminofenu a ryzykiem ADHD u dzieci i oceniliśmy każde badanie pod względem błędu systematycznego (Tabela 4 ) i siły dowodów (Tabela 5 ). Średni wynik błędu systematycznego wyniósł 0,85; średnia siła dowodów została oceniona na 0,75, a średni wynik opinii eksperta wyniósł 0,70. Przeglądane badania konsekwentnie wykazywały pozytywny związek między prenatalnym stosowaniem acetaminofenu a ADHD, przy czym w kilku badaniach obserwowano zależność ekspozycja–reakcja (dawka–reakcja). Większość badań ocenionych jako niżej jakości otrzymała takie oceny z powodu ograniczeń, które prawdopodobnie mogłyby zaburzyć ich wyniki w kierunku zerowym. Dlatego badania te prawdopodobnie niedoszacowują związków między prenatalnym stosowaniem acetaminofenu a ADHD. Ostatecznie uzyskane wyniki sugerują istnienie mocnych dowodów na prawdopodobny związek między stosowaniem paracetamolu w okresie prenatalnym a zwiększonym ryzykiem wystąpienia ADHD u dzieci, w tym wysokiej jakości badania dostarczające bardzo mocnych dowodów na istnienie związku oraz badania dostarczające mocnych dowodów na istnienie związku (ryc. 2 ).
Tabela 5 Klasyfikacja badań dotyczących stosowania paracetamolu w okresie prenatalnym i zespołu deficytu uwagi i nadpobudliwości ruchowej (ADHD)❞
Poniżej wstawię ważny odnośnik.
A teraz lećmy dalej.
Rysunek 2
No i dalszy cytat.
❠ASD
Oceniliśmy jakość sześciu badań dotyczących związku między prenatalnym stosowaniem acetaminofenu a ryzykiem ASD u dzieci. Oceniliśmy każde badanie pod względem błędu systematycznego (Tabela 6 ) i siły dowodów (Tabela 7 ). Średni wynik błędu systematycznego wyniósł 0,33, średnia siła dowodów została oceniona na 1,17, a średni wynik opinii eksperta wyniósł 0,50. Przeglądane badania konsekwentnie wykazywały pozytywny związek między prenatalnym stosowaniem acetaminofenu a ASD, przy czym zależność ekspozycja–reakcja zaobserwowano w czterech z pięciu badań oceniających tę zależność. Ostatecznie istniały silne dowody na związek między prenatalnym stosowaniem acetaminofenu a zwiększonym ryzykiem ASD u dzieci (Ryc. 2 ).
Tabela 6 Ocena błędu systematycznego badań nad prenatalnym stosowaniem paracetamolu i zaburzeniami ze spektrum autyzmu (ASD)
Pełnowymiarowy stół
Tabela 7 Klasyfikacja badań dotyczących stosowania paracetamolu w okresie prenatalnym i zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD)
Pełnowymiarowy stół
Inne NDD
Oceniliśmy jakość 18 badań dotyczących związku między prenatalnym stosowaniem acetaminofenu a ryzykiem innych NDD u dzieci i oceniliśmy każde badanie pod względem błędu systematycznego (Tabela 8 ) i siły dowodów (Tabela 9 ). Średni wynik błędu systematycznego wyniósł 0,63; średnia siła dowodów została oceniona na 1,19; średni wynik opinii eksperta wyniósł 1,38. Wiele badań konsekwentnie wykazywało pozytywny związek między prenatalnym stosowaniem acetaminofenu a innymi NDD, przy czym w niektórych badaniach zaobserwowano zależność między ekspozycją a reakcją. Ostatecznie istniały silne dowody na związek między prenatalnym stosowaniem acetaminofenu a zwiększonym ryzykiem innych NDD u dzieci, w tym dziewięć wysokiej jakości badań[ 53 ], które dostarczyły bardzo silnych dowodów na związek (Ryc. 2 ).
Tabela 8 Ocena błędu systematycznego badań nad prenatalnym stosowaniem paracetamolu i innymi zaburzeniami neurorozwojowymi
Pełnowymiarowy stół
Tabela 9 Klasyfikacja badań dotyczących stosowania paracetamolu w okresie prenatalnym i innych zaburzeń neurorozwojowych
Pełnowymiarowy stół
Ocena resztkowego czynnika zakłócającego
Ujmując rzecz całościowo, w analizowanych badaniach epidemiologicznych kontrolowano mierzalne czynniki zakłócające i starano się uwzględnić możliwość wystąpienia niemierzalnych lub resztkowych czynników zakłócających. Aby uwzględnić możliwość wystąpienia czynników zakłócających, w badaniach kontrolowano czynniki, które mogą wpływać na stosowanie acetaminofenu bezpośrednio lub pośrednio, a także są znanymi czynnikami ryzyka NDD, w tym: wiek matki, chorobę matki, stosowanie przez matkę leków innych niż acetaminofen, inteligencję matki, poziom wykształcenia rodziców, status społeczno-ekonomiczny, picie alkoholu przez matkę, palenie tytoniu przez matkę, stosowanie narkotyków przez matkę, czynniki zakłócające genetyczne, czynniki zakłócające wynikające ze wskazań (tj. klinicznego powodu przyjmowania leku) oraz inne czynniki ryzyka NDD, w tym masę urodzeniową dziecka, wiek ciążowy dziecka, a także niektóre inne. Niektóre badania obejmowały również okresy ekspozycji w ramach kontroli negatywnej (np. porównanie stosowania acetaminofenu przed/po ciąży i w jej trakcie, porównanie powiązań ze stosowaniem innych leków przeciwbólowych), aby określić, czy niemierzalne i resztkowe źródła czynników zakłócających mogą wpływać na te powiązania. Niektóre z tych badań charakteryzowały się innymi mocnymi stronami, takimi jak trafne metody oceny narażenia (tj. wykrywanie acetaminofenu w smółce, krwi pępowinowej, osoczu matki i moczu matki), zaślepienie matki co do skutków choroby w badaniach prospektywnych, wysokiej jakości pomiary wyników, a także różnice w typie populacji i kraju, przy czym niektóre badania prospektywne wykazały zależność dawka–odpowiedź. Zależności te utrzymywały się po uwzględnieniu tych czynników zakłócających i ryzyka — dziecko narażone na acetaminofen w życiu płodowym nadal miało wyższe ryzyko wystąpienia objawów neurorozwojowych i/lub diagnozy NDD niż dziecko, które nie było narażone. Te skorygowane wyniki dostarczają mocnych dowodów na to, że obserwowana zależność nie była zaburzona, ale w rzeczywistości była prawdopodobna, mimo że istnieje, jak zawsze, możliwość wystąpienia resztkowego czynnika zakłócającego.
Dyskusja
Nasza ocena istniejącej literatury, oparta na Przewodniku Nawigacyjnym, wykazała silny, spójny związek między prenatalną ekspozycją na acetaminofen a ADHD/ASD/innymi zaburzeniami psychicznymi. Badania te kontrolowano pod kątem wielu potencjalnych czynników zakłócających, które mogłyby wiarygodnie wyjaśniać te powiązania, jednak te powiązania utrzymywały się. Po bezpośrednim kontrolowaniu czynników zakłócających lub zastosowaniu zaawansowanych projektów badawczych, takich jak okresy ekspozycji na acetaminofen przed/po ciąży i w jej trakcie, porównanie powiązań ze stosowaniem innych leków przeciwbólowych) i/lub dopasowanie wyników skłonności w celu ustalenia, czy niezmierzone i szczątkowe źródła czynników zakłócających mogą napędzać te powiązania, powiązania utrzymywały się. Chociaż badania wykorzystywały różne skale do oceny ADHD u potomstwa, a niektóre z nich opierały się wyłącznie na relacjach rodziców, ten wzorzec odzwierciedla rzeczywiste badania – podobnie jak literatura badań epidemiologicznych nad innymi uznanymi czynnikami ryzyka chorób. Większość badań wykazuje spójność wyników. Większość wyników jest spójna w różnych okresach czasu, zestawach danych i populacjach pacjentów: gdy matka przyjmuje acetaminofen w czasie ciąży, prawdopodobieństwo wystąpienia u jej dziecka NDD, w tym ADHD lub ASD, wzrastało, a te powiązania były również formalnie istotne statystycznie. Podczas ekstrakcji danych i oceny jakości zebraliśmy dane na temat czasu narażenia na acetaminofen w czasie ciąży, w tym czy nastąpiło to w pierwszym, drugim czy trzecim trymestrze, czy w całej ciąży, korzystając z samoocen matek, biomarkerów (np. smółki, krwi pępowinowej) lub dokumentacji medycznej. Podzbiór badań stratyfikował wyniki według trymestru lub konkretnych tygodni ciąży (np. [ 27 ]), a my oceniliśmy je w celu zidentyfikowania potencjalnych okien zwiększonej podatności. Chociaż nie wszystkie badania dostarczyły szczegółowych danych dotyczących czasu, te, które je dostarczyły, wykazały silniejsze powiązania z narażeniem w drugim i trzecim trymestrze. Czas, dawkowanie i czas trwania zostały zintegrowane z oceną siły i spójności dowodów, co może być pomocne w informowaniu o implikacjach klinicznych.
Chociaż acetaminofen pozostaje preferowanym środkiem przeciwbólowym ze względu na stosunkowo korzystny profil bezpieczeństwa w porównaniu z innymi lekami, jego stosowanie powinno być podejmowane rozważnie, szczególnie w świetle potencjalnych implikacji dla rozwoju płodu w okresie okołoporodowym [ 54 ]. Biorąc pod uwagę rolę acetaminofenu jako środka przeciwbólowego i przeciwgorączkowego pierwszego rzutu w czasie ciąży, ze względu na znane szkody wyrządzane przez NLPZ, nasze ustalenia muszą być kontekstualizowane klinicznie. NLPZ mogą stwarzać ryzyko teratogenne, szczególnie w trzecim trymestrze [ 55 ], nie pozostawiając wyraźnej farmakologicznej alternatywy. W celu leczenia gorączki zaleca się opcje niefarmakologiczne (np. fizyczne chłodzenie) lub konsultację lekarską [ 57 ]. Zalecamy ostrożne, ograniczone czasowo stosowanie acetaminofenu pod nadzorem lekarza, podkreślając potrzebę badań nad bezpieczniejszymi alternatywami i zaktualizowanymi wytycznymi.
Literatura obejmuje trzy badania kontrolowane przez rodzeństwo, które wymagają szczególnej uwagi. Zaproponowano projekty kontroli rodzeństwa w próbie wykorzystania porównań wewnątrz par do kontrolowania czynników zakłócających pochodzących ze wspólnych czynników rodzinnych, takich jak czynniki społeczno-ekonomiczne lub genetyczne [ 53 ]. W jednym z tych badań Gustavson i in. przeprowadzili staranną, szczegółową ocenę roli prenatalnej ekspozycji na acetaminofen w ADHD, w tym analizę rodzeństwa [ 58 ]. W badaniu tym przeprowadzono obszerne analizy błędów i wykazano, że cały efekt zniknął w analizach kontrolowanych przez rodzeństwo. Analizy błędów mają kluczowe znaczenie w badaniach epidemiologicznych, zwłaszcza w badaniach obserwacyjnych, w celu zapewnienia ważności i wiarygodności ustaleń [ 59 ]. Poprzez identyfikację i dostosowanie do błędów, takich jak czynniki zakłócające, błąd selekcji i błąd informacji, epidemiolodzy dokładnie szacują rzeczywisty związek między ekspozycjami a wynikami [ 60 ]. Jednak analizy porównawcze rodzeństwa mają istotne ograniczenia, które wpływają na ich interpretację. Tylko pary rodzeństwa różniące się pod względem ekspozycji i wyników przyczyniają się do skojarzenia „w obrębie pary”, co prowadzi do znacznie niższej mocy statystycznej w porównaniu z analizami kohortowymi. W szczególności badanie Gustavsona i wsp. obejmowało niewielką próbę badawczą w celu zbadania długotrwałej ekspozycji na paracetamol ( N = 34 pary różniące się pod względem ekspozycji).
Poprzednie systematyczne przeglądy i metaanalizy badały związek między acetaminofenem a ASD, ADHD i NDD. Na przykład Masarwa i in. (2018) przeprowadzili systematyczny przegląd, metaanalizę i metaregresję badań kohortowych, aby zbadać związek między prenatalną ekspozycją na acetaminofen a ryzykiem zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) i zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD). Do oceny jakości badań nierandomizowanych wykorzystali narzędzie Newcastle-Ottawa Scale (NOS)[ 13 ]. Ich ustalenia wskazują, że prenatalna ekspozycja na acetaminofen jest związana ze zwiększonym ryzykiem zarówno ADHD (łączne ryzyko względne: 1,34), jak i ASD (łączne ryzyko względne: 1,19), przy czym silniejsze powiązania wiążą się z dłuższym czasem trwania ekspozycji. Masarwa i in. zasugerowano, że modyfikujący wpływ czasu trwania ekspozycji na związek między acetaminofenem a wynikami neurorozwojowymi można postrzegać jako sugestię efektu dawka-odpowiedź. Ponadto Ricci i in. [ 15 ] przeprowadzili systematyczny przegląd i metaanalizę, aby zbadać związek między ekspozycją na acetaminofen in utero a wynikami neurorozwojowymi dziecka. Analiza obejmowała 16 badań i wykorzystała Systematic Assessment of Quality in Observational Research (SAQOROR) [ 15 ] do oceny jakości. Stwierdzili, że prenatalna ekspozycja na acetaminofen była związana ze zwiększonym ryzykiem zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) (współczynnik szans: 1,26), zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD) (współczynnik szans: 1,19) i innych problemów neurorozwojowych, takich jak problemy behawioralne i poznawcze. Ryzyko było wyższe przy dłuższym czasie ekspozycji. Chociaż w metodologii Przewodnika nawigacyjnego zastosowaliśmy inne podejście, wyniki tych niezależnych analiz literatury wykazały ten sam kierunek związku między narażeniem na paracetamol a zwiększonym ryzykiem nieprawidłowego rozwoju neurologicznego.
Natomiast wcześniejsze badanie kontrolowane przez rodzeństwo przeprowadzone przez Brandlistuen i in., wykorzystujące tę samą norweską kohortę MoBa, ale z ciągłymi miarami wyników rozwoju neurologicznego, miało większą wielkość próby (134 niezgodne pary) i wykazało istotne powiązania między prenatalnym acetaminofenem a niekorzystnym rozwojem neurologicznym w analizach kontrolowanych przez rodzeństwo [ 50 ]. Rozbieżność w wynikach może wynikać z ograniczonej mocy analizy kontrolnej rodzeństwa Gustavsona. Dodatkowym czynnikiem jest to, że podczas gdy oszacowania wewnątrz par są wolne od zakłóceń spowodowanych przez czynniki wspólne, są bardziej podatne na błędy spowodowane przez czynniki zakłócające niewspólne w porównaniu z analizami kohort niesparowanych [ 53 ].
Trzecie, duże prospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w Szwecji przez Ahlqvist i in. wykazało, że niewielkie powiązania między prenatalną ekspozycją na acetaminofen a wynikami neurorozwojowymi w pełnej analizie kohortowej zostały osłabione do zera w analizach kontrolnych rodzeństwa [ 33 ]. Jednak ocena ekspozycji w tym badaniu opierała się na położnych, które przeprowadziły ustrukturyzowane wywiady rejestrujące stosowanie wszystkich leków, bez szczegółowego zapytania o stosowanie acetaminofenu. Możliwe, że w wyniku tego podejścia badanie zgłasza tylko 7,5% stosowania acetaminofenu wśród kobiet w ciąży, w ostrym kontraście do ≈50% zgłaszanych na całym świecie [ 54 ]. Rzeczywiście, trzy inne szwedzkie badania wykorzystujące biomarkery i raporty matek z tego samego okresu wykazały znacznie wyższe wskaźniki stosowania (63,2%, 59,2%, 56,4%) [ 47 ]. Ta rozbieżność wskazuje na znaczną błędną klasyfikację narażenia, co może potencjalnie prowadzić do tego, że ponad pięć na sześć osób zażywających paracetamol zostanie błędnie sklasyfikowanych jako osoby nienarażone w badaniu Ahlqvist et al.
Badania porównawcze rodzeństwa zaostrzają ten problem błędnej klasyfikacji. Niezróżnicowana błędna klasyfikacja narażenia zmniejsza moc statystyczną badania, zwiększając prawdopodobieństwo niewykrycia prawdziwych powiązań w pełnych modelach kohortowych – problem, który staje się jeszcze bardziej widoczny w oszacowaniu „w obrębie pary” w porównaniu rodzeństwa [ 53 ]. Zwiększone stronniczość w porównaniach kontrolnych rodzeństwa można przypisać faktowi, że tylko pary rodzeństwa niezgodne pod względem narażenia i wyniku przyczyniają się do powiązań „w obrębie pary”. Gustavson i in. zastosowali symulacje Monte Carlo do oceny stronniczości spowodowanej błędem pomiaru w modelach kontrolnych rodzeństwa, zakładając prawdziwy związek między narażeniem a wynikiem. Ich odkrycia wskazują, że zmniejszająca się wiarygodność narażenia i rosnące korelacje rodzeństwa w narażeniu doprowadziły do zaniżenia powiązań narażenie-wynik i zawyżenia powiązań między średnią rodzinną narażenia a wynikiem, zwiększając ryzyko fałszywego wniosku, że powiązania były zaburzone [ 63 ].
Dodatkowo, podczas gdy badania porównawcze rodzeństwa eliminują wpływ wspólnych czynników rodzinnych, które działają jako czynniki zakłócające, eliminują również potencjalne mediatory, które są wspólne dla rodzin, które wchodzą w interakcje z acetaminofenem, potencjalnie wprowadzając błąd [ 64 ]. Dowody eksperymentalne identyfikują biologiczne mediatory prenatalnego działania acetaminofenu, które mogą skupiać się w obrębie rodzin. Mechanizmy te obejmują zaburzenia endokrynologiczne [ 65 ], zwiększony stres oksydacyjny [ 66 ] i zmiany w układach prostaglandyn [ 68 ], endokannabinoidowym [ 70 ] i neurotransmisji [ 35 ]. Niedawne badanie symulacyjne wykazało, że zarówno kontrolowanie mediatorów, jak i zaniżanie stosowania acetaminofenu może poważnie odchylać powiązania neurorozwojowe w kierunku zerowym, zmniejszając obserwowany efekt [ 72 ]. Co więcej, samo badanie Ahlqvist i in. potwierdza błąd wynikający z efektów przeniesienia, gdzie związek z prenatalnym acetaminofenem i ADHD różnił się w zależności od kolejności urodzenia. Autor przypisał to rosnącej częstości występowania ADHD w czasie [ 73 ]. Podsumowując, ograniczenia dokładności danych i metodologii podają w wątpliwość dokładność i rzetelność badań z udziałem rodzeństwa. Projekt z udziałem rodzeństwa może w rzeczywistości wprowadzać błąd systematyczny, a nie go łagodzić. Dlatego należy zachować ostrożność w interpretacji tych ustaleń.
Z drugiej strony, obserwowany związek między prenatalną ekspozycją na acetaminofen a NDD może być hipotezą, że podąża za „dwuuderzeniowym” modelem rozwojowym [ 74 ], w którym acetaminofen działa jako pierwszy uraz podczas wrażliwych okien dojrzewania mózgu, a współistniejące czynniki stresogenne (np. gorączka matki, infekcja, stres oksydacyjny) służą jako drugi cios. Te ramy pozostają spekulatywne, ponieważ brakuje bezpośrednich dowodów. Jones i in. sugerują, że dostosowanie tych kofaktorów bez terminów interakcji osłabia efekt acetaminofenu w kierunku zerowym, wskazując na potencjalną modyfikację efektu, a nie na czynnik zakłócający [ 72 ]. Przyszłe badania epidemiologiczne powinny wstępnie określić terminy interakcji (np. acetaminofen × gorączka matki) i przeprowadzić analizy stratyfikowane w celu przetestowania tej hipotezy. Do tego czasu przedstawiamy ją transparentnie, zgodnie z zasadą ostrożności [ 74 ], aby ukierunkować badania mechanistyczne i ostrożność kliniczną. Choć obecnie dostępnych jest niewiele dowodów, włączenie tego podejścia mogłoby znacząco udoskonalić metodykę badań oraz interpretację przyszłych badań nad tym powiązaniem, co byłoby zgodne z zasadą ostrożności w zakresie zdrowia środowiskowego promowaną przez Kriebela i in., którzy opowiadają się za stosowaniem środków zapobiegawczych nawet w kontekście niepewności naukowej.
Czynnik zakłócający według wskazania jest istotnym punktem naszej analizy literatury. Czynnik zakłócający według wskazania jest rodzajem błędu systematycznego, który może wystąpić w badaniach obserwacyjnych, szczególnie w farmakoepidemiologii, gdzie powód przepisania leczenia (wskazanie) jest związany z badanym wynikiem. Jednak niektóre z ocenianych tutaj badań badały, czy czynnik zakłócający według wskazania może odgrywać jakąś rolę w tym związku. Na przykład Avella-Garcia i in. [ 28 ]. uwzględnili w swoim badaniu obecność przewlekłej choroby matki, gorączki lub infekcji dróg moczowych w dowolnym momencie ciąży we wszystkich modelach i przeprowadzili analizy wrażliwości, wykluczając matki z każdym z tych schorzeń, wykluczając matki z dowolnym z nich i włączając matki narażone według wskazania (analgezja/infekcja), aby ocenić możliwe różnice „w obrębie grupy narażenia” według wskazania. Alemany i in. uwzględnili również analizy skorygowane o wskazania do stosowania acetaminofenu [ 21 ]. Gustavson i in. uwzględniono również sumę liczby dni narażenia na acetaminofen we wszystkich wskazaniach, a wszystkie kwestionariusze obliczono dla każdego dziecka [ 26 ]. Wyniki wykazały minimalny wpływ czynników zakłócających ze względu na wskazania w tych badaniach.
Badania eksperymentalne wykazały biologiczne prawdopodobieństwo potencjalnego niekorzystnego wpływu acetaminofenu na mózg płodu. Acetaminofen swobodnie przenika przez barierę łożyskową [ 58 ], osiągając poziomy w krążeniu płodowym podobne do krążenia matczynego w ciągu niecałej godziny od spożycia przez matkę [ 76 ]. Acetaminofen podlega metabolizmowi oksydacyjnemu za pośrednictwem enzymu CYP2E1 — obecnego w mózgu płodu, łożysku i płucach [ 78 , 79 , 80 ] — w celu wytworzenia toksycznych metabolitów [ 81 ]. Ponadto rozwijający się mózg jest bardzo podatny na szkodliwy stres oksydacyjny, ponieważ szybko rośnie i dojrzewa i wymaga znacznego metabolizmu energetycznego. Modele zwierzęce pokazują, że prenatalna ekspozycja na acetaminofen zwiększa markery stresu oksydacyjnego w mózgu płodu i jest związana z deficytami neurorozwojowymi [ 82 ]. Ponadto paracetamol wpływa również na szlaki prostaglandyn i endokannabinoidów, które biorą udział w prenatalnym rozwoju neuronów [ 84 , 85 , 86 ]. Co ważne, w dobrze kontrolowanych badaniach na modelach zwierzęcych z randomizacją czynnik zakłócający jest minimalny, zatem wyniki zgodne z wynikami badań na ludziach wzmacniają wnioskowanie przyczynowo-skutkowe.
Podczas rozwoju prenatalnego układ hormonalny odgrywa kluczową rolę w rozwoju mózgu, ponieważ reguluje produkcję i aktywność hormonów niezbędnych do zdrowego rozwoju neurologicznego. Zaburzenia układu hormonalnego, takie jak narażenie na działanie substancji zaburzających gospodarkę hormonalną, mogą wpływać na aktywność tych hormonów i potencjalnie prowadzić do trwałych zmian strukturalnych i funkcjonalnych w rozwijającym się mózgu. Acetaminofen jest substancją zaburzającą gospodarkę hormonalną, która bezpośrednio zaburza procesy zależne od hormonów, wpływa na rozwój układu nerwowego i zaburzenia rozrodcze oraz może zmieniać steroidogenezę w łożysku i wywoływać uszkodzenia łożyska. Badania in vivo, in vitro i ex vivo pokazują, że acetaminofen bezpośrednio zaburza procesy zależne od hormonów [ 87 , 88 , 89 ], które są zaangażowane w rozwój NDD [ 90 ].
Ponadto podczas rozwoju prenatalnego epigenom ulega dynamicznym zmianom, które regulują ekspresję genów, przyczyniając się do rozwoju mózgu [ 91 ]. Zmiany w epigenomie mogą zmieniać sieci neuronowe krytyczne dla prawidłowego funkcjonowania mózgu [ 93 ], co skutkuje nieprawidłową ekspresją genów, która może przyczyniać się do NDD [ 94 ]. Stosowanie paracetamolu w okresie prenatalnym jest związane ze zmianami metylacji DNA w tkankach płodu i łożysku, w tym w miejscach kluczowych dla rozwoju neurologicznego [ 95 ]. Podobne wyniki wykazano u dzieci zdiagnozowanych z ADHD narażonych na działanie paracetamolu w okresie prenatalnym, przy czym jedno badanie sugeruje zmiany metylacji DNA w genach zaangażowanych w stres oksydacyjny, przekaźnictwo nerwowe i szlaki sensoryczne węchowe [ 97 ]. Wykazano, że prenatalna ekspozycja ludzkich komórek macierzystych zarodka na acetaminofen podczas różnicowania neuronów wywołuje zmiany w regulacji transkrypcyjnej i epigenetycznej we wczesnym rozwoju mózgu [ 71 ], co jest zgodne ze zmianami ekspresji genów obserwowanymi w mózgach i łożyskach gryzoni narażonych na acetaminofen w okresie rozwojowym [ 99 ]. Niedawne badanie na ludziach oceniające zmiany w sekwencjonowaniu RNA wynikające z matczynej ekspozycji na acetaminofen wykazało zwiększenie ekspresji szlaków układu odpornościowego u samic i zmniejszenie fosforylacji oksydacyjnej u obu płci [ 17 ], co jest zgodne z wcześniejszymi wynikami transkryptomowymi uzyskanymi od myszy narażonych na acetaminofen [ 99 ]. Kilka badań powiązało podwyższoną odpowiedź immunologiczną w czasie ciąży z zaburzeniami rozwoju neurologicznego potomstwa [ 101 ]. Ponadto niedobory fosforylacji oksydacyjnej wiązano z niekorzystnymi trajektoriami rozwoju neurologicznego [ 102 ].
Chociaż większość badań, zwłaszcza prospektywnych kohortowych, wykazała dodatnią korelację między prenatalną ekspozycją na acetaminofen a nieregularnymi powikłaniami poporodowymi, wyniki badań z grupą kontrolną obejmującą rodzeństwo (np. [ 26 ]) dostarczają cennych spostrzeżeń. Jednakże, te wyniki zerowe są osłabiane przez wyzwania metodologiczne, takie jak błędna klasyfikacja ekspozycji i zmniejszona moc statystyczna, które w ocenie ryzyka błędu systematycznego w Przewodniku Nawigacyjnym zidentyfikowano jako ograniczenia. Z drugiej strony, pozytywne wyniki są poparte spójnością i wiarygodnością biologiczną, choć resztkowe czynniki zakłócające nadal stanowią problem. To zrównoważone podejście podkreśla potrzebę dalszych badań w celu pogodzenia tych rozbieżności.
Interpretując cały zbiór dowodów, nasza analiza nadała priorytet badaniom o solidnych projektach, takim jak prospektywne kohorty wykazujące pozytywne powiązania, zwracając jednocześnie uwagę na ograniczenia metodologiczne w badaniach kontrolowanych z rodzeństwem z wynikami zerowymi (np. [ 26 ]), w tym błędną klasyfikację mocy i ekspozycji. Zdajemy sobie jednak sprawę, że zerowe lub negatywne powiązania, niezależnie od tego, czy pochodzą z projektów z rodzeństwem, czy z konwencjonalnych kohort, pozostają pouczające i mogą być niedoszacowane z powodu błędu publikacji. Około 80% uwzględnionych badań opublikowano po 2013 roku, co sugeruje potencjalne opóźnienie czasowe sprzyjające wynikom pozytywnym. Aby ograniczyć selektywną interpretację, przyszłe aktualizacje będą obejmować analizy wrażliwości z wyłączeniem 10% najlepszych i najgorszych badań pod względem jakości, zapewniając zrównoważoną ocenę zgodną ze standardami Przewodnika Nawigacyjnego.
Chociaż metaanaliza jest cennym narzędziem w przeglądach systematycznych, nie przeprowadziliśmy jej ze względu na znaczną heterogeniczność badań w zakresie oceny narażenia (np. samooceny matek vs. biomarkery), czasu i czasu trwania narażenia, miar wyników (np. diagnozy ADHD vs. skale behawioralne) oraz metod korygowania czynników zakłócających. Wstępne próby standaryzacji oszacowań efektów, w tym te z badań takich jak Liew i in. [ 27 ], uznano za niewykonalne ze względu na nieporównywalne formaty, co groziło uzyskaniem błędnych wyników zbiorczych. Zgodnie z metodologią Przewodnika Nawigacyjnego, priorytetowo potraktowaliśmy ustrukturyzowaną syntezę jakościową i ocenę dowodów, aby zapewnić solidną ocenę związku przyczynowo-skutkowego.
Ograniczeniem niniejszego przeglądu jest oparcie się na jakościowej ocenie resztkowego czynnika zakłócającego w ramach Przewodnika Nawigacyjnego, który nie uwzględnia ilościowej analizy błędów (np. wartości E lub analizy wrażliwości wykraczającej poza podstawowe korekty). Chociaż badania uwzględniały kluczowe czynniki zakłócające i wykorzystywały analizy wrażliwości, niezmierzone lub resztkowe czynniki zakłócające pozostają potencjalnym źródłem błędów, szczególnie w przypadku czynników zakłócających ze względu na wskazania. Podkreśla to potrzebę wykorzystania w przyszłych badaniach metod ilościowych w celu dalszego udoskonalenia tych powiązań.
Wnioski
Nasza analiza dostarczyła dowodów zgodnych ze związkiem między ekspozycją na acetaminofen w czasie ciąży a potomstwem z zaburzeniami psychicznymi (NDD), w tym ASD i ADHD, chociaż ograniczenia obserwacyjne uniemożliwiają jednoznaczne ustalenie związku przyczynowo-skutkowego. Niniejsza analiza, wykorzystująca metodologię Navigation Guide, syntetyzuje dowody z kilku badań populacyjnych i potwierdza związek między prenatalną ekspozycją na acetaminofen a zwiększoną częstością występowania NDD, w tym ADHD, ASD i innych NDD. Chociaż trendy w częstości występowania NDD na poziomie populacji wzrosły, potencjalnie z powodu kilku czynników, w tym lepszej diagnostyki i ekspozycji na czynniki zewnętrzne, konieczne są dalsze badania w celu potwierdzenia tych powiązań oraz określenia związku przyczynowo-skutkowego i mechanizmów. Związek przyczynowo-skutkowy jest prawdopodobny ze względu na spójność wyników i odpowiednią kontrolę błędów w zdecydowanej większości badań epidemiologicznych, a także biologicznego wpływu acetaminofenu na rozwijający się płód w badaniach eksperymentalnych. Co więcej, potencjalny związek przyczynowo-skutkowy jest zgodny z trendami czasowymi — w miarę jak acetaminofen stał się zalecanym środkiem przeciwbólowym dla matek w ciąży, wskaźniki ADHD i ASD wzrosły > 20-krotnie w ciągu ostatnich dekad[ 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54 , 55 , 56 , 57 , 58 , 59 , 60 , 61 , 62 , 63 , 64 , 65 , 66 , 67, 68 , 69 , 70 , 71 , 72 , 73 , 74 , 75 , 76 , 77 , 78 , 79 , 80 , 81 , 82 , 83 , 84 , 85 , 86 , 87 , 88 , 89 , 90 , 91 , 92 , 93 , 94 , 95 , 96 , 97 , 98 , 99 , 100 , 101 , 102 , 103 , 104 , 105 , 106 , 107 , 108 ]. Chociaż związek ten wymaga ostrożności, nieleczona gorączka i ból u matki stwarzają ryzyko, takie jak wady cewy nerwowej i przedwczesny poród, co wymaga zrównoważonego podejścia. Zalecamy rozważne stosowanie paracetamolu – najniższą skuteczną dawkę, najkrótszy czas trwania – pod nadzorem lekarza, dostosowane do indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, a nie na podstawie szerokich ograniczeń.
Dostępność danych
W trakcie niniejszego badania nie wygenerowano ani nie przeanalizowano żadnych zbiorów danych.
Skróty
ADHD:
Zespół deficytu uwagi i nadpobudliwości ruchowej
ADI:
Wskaźnik ubóstwa obszarowego
APAP:
N-acetylo-p-aminofenol
ASD:
Zaburzenia ze spektrum autyzmu
CI:
Przedziały ufności
CYP2E1:
Cytochrom P450 2E1
DNA:
Kwas deoksyrybonukleinowy
STOPIEŃ:
Ocena, rozwój i ewaluacja rekomendacji
ISI:
Instytut Informacji Naukowej
MoBa:
Norweskie badanie kohortowe matek, ojców i dzieci
NDD:
Zaburzenia neurorozwojowe
NLPZ:
Niesteroidowe leki przeciwzapalne
RNA:
Kwas rybonukleinowy
NAS:
Stany Zjednoczone❞
No i teraz to, co lubię najbardziej, czyli źródła informacji.
❠Odniesienia
- Rice D, Barone S, Jr. Krytyczne okresy podatności na uszkodzenia rozwijającego się układu nerwowego: dowody z badań na ludziach i modelach zwierzęcych. Environ Health Perspect 2000;108 Suppl 3(Suppl 3):511–33. https://ehp.niehs.nih.gov/doi/10.1289/ehp.00108s3511
- Han VX, Patel S, Jones HF i in. Aktywacja układu odpornościowego matki i neurozapalenie w zaburzeniach neurorozwojowych u ludzi. Nat Rev Neurol. 2021;17(9):564–79. https://www.nature.com/articles/s41582-021-00530-8
- Rodrigues R, Lai MC, Beswick A i in. Przegląd praktyków: Farmakologiczne leczenie objawów zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi u dzieci i młodzieży z zaburzeniami ze spektrum autyzmu: przegląd systematyczny i metaanaliza. J Child Psychol Psychiatry. 2021;62(6):680–700. https://acamh.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jcpp.13305
- Mitchell KJ. Genetyka chorób neurorozwojowych. Curr Opin Neurobiol. 2011;21 https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0959438810001297?via%3Dihub
- Piantadosi S, Byar DP, Green SB. Błąd ekologiczny. Am J Epidemiol. 1988;127(5):893–904. https://academic.oup.com/aje/article-abstract/127/5/893/61799?redirectedFrom=fulltext&login=false (...)❞
Reszta odnośników jest w źródle poniżej.
Pozdrawiam serdecznie Wszystkich Czytelników 😊.
Źródło wykorzystane:
Grafika poglądowa stworzona za pomocą sztucznej inteligencji dzięki aplikacji Open Studio: Grafika AI.
Komentarze
Prześlij komentarz